聯(lián)合團(tuán)隊通過集成近紅外（NIR）熒光標(biāo)簽化的酶底物導(dǎo)航、生物正交靶向錨定、光動力治療等技術(shù)，開發(fā)了一種可在精準(zhǔn)錨定衰老細(xì)胞后通過光誘導(dǎo)發(fā)揮藥效的全新Senolytics前藥分子KSL0608-Se，實現(xiàn)了衰老細(xì)胞的單細(xì)胞分辨精準(zhǔn)識別和清除。

隨著社會的發(fā)展與進(jìn)步，現(xiàn)代人擁有了更長的壽命，但是經(jīng)歷變老的過程時卻常受到疾病的困擾�？茖W(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，其中一個重要的致病機(jī)制來源于老年個體中慢性累積的衰老細(xì)胞不能被及時有效地清除。

3月12日，科技日報記者獲悉，華東理工大學(xué)李劍教授和西北大學(xué)郭媛教授團(tuán)隊聯(lián)合提出并驗證了一種清除衰老細(xì)胞的全新藥物技術(shù)策略，可用于選擇性地去除衰老細(xì)胞，減緩小鼠的功能器官衰老。相關(guān)研究論文發(fā)表在《自然》子刊《自然·衰老》上。

“長壽藥”面臨一些問題

人體內(nèi)的細(xì)胞是持續(xù)進(jìn)行新陳代謝的，比如肝臟細(xì)胞300—500天更新一次，血小板7—14天更新一次，表皮細(xì)胞幾乎每天更新一次。正常情況下，這些衰老細(xì)胞會被免疫系統(tǒng)清理掉，但隨著年齡增長等原因，免疫系統(tǒng)功能逐漸下降，一旦無法清理這些衰老細(xì)胞，它們就會在體內(nèi)堆積。一些功能異常的衰老細(xì)胞還會攻擊健康細(xì)胞，被稱為“僵尸細(xì)胞”。

功能異常的衰老細(xì)胞會發(fā)出一系列潛在有害的化學(xué)信號，“鼓勵”附近的細(xì)胞進(jìn)入相同的衰老狀態(tài)。這些信號有促炎細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶，它們共同形成衰老相關(guān)分泌表型（以下簡稱SASP）。SASP的存在會導(dǎo)致許多問題，比如降低組織功能、增加慢性炎癥水平，甚至最終增加罹患癌癥的風(fēng)險。

那么是否能通過消滅或改善“僵尸細(xì)胞”來治療衰老相關(guān)的疾病甚至逆轉(zhuǎn)衰老呢？

根據(jù)這個思路，科學(xué)家們開發(fā)出了靶向“僵尸細(xì)胞”的治療藥物，主要分為兩類：一類被稱為“Senolytics”，用于選擇性清除衰老細(xì)胞；另一類名為“Senomorphics”，用于防止衰老細(xì)胞的有害細(xì)胞外部效應(yīng)。

但人們想要找到能真正解決衰老的“長壽藥”還面臨不少問題。Senomorphics通常需要長期持續(xù)給藥，“治標(biāo)不治本”。而Senolytics的有效性已在小鼠實驗中得到證實，選擇性清除“僵尸細(xì)胞”后，科學(xué)家們成功延長了小鼠壽命并預(yù)防或終止了老年病。因此，直接靶向衰老細(xì)胞的Senolytics被人們寄予厚望。

目前已經(jīng)有多項臨床前證據(jù)證明Senolytics類藥物可選擇性清除衰老細(xì)胞，干預(yù)多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)展進(jìn)程，如抗衰老藥物中的“黃金搭檔”槲皮素和達(dá)沙替尼組合（D&Q）等已被證明可以延緩衰老并改善與衰老相關(guān)的癥狀。

但由于衰老細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)出極大的異質(zhì)性和動態(tài)性，導(dǎo)致這些Senolytics類藥物在準(zhǔn)確性、可控性和廣譜活性方面存在顯著的局限性。

新藥可精準(zhǔn)識別衰老細(xì)胞

“Senolytics進(jìn)入人體后，通常靶向作用于衰老細(xì)胞中的某一個靶標(biāo)，比如促生存蛋白、谷氨酰胺酶1、泛受體酪氨酸激酶等，從而起到清除衰老細(xì)胞的作用。這種跟傳統(tǒng)抗癌藥物作用類似的策略存在‘脫靶作用于非衰老細(xì)胞’‘耐藥’‘無法系統(tǒng)性起效’等亟待解決的問題�！惫�媛說。

針對上訴問題，李劍、郭媛聯(lián)合團(tuán)隊通過集成近紅外（NIR）熒光標(biāo)簽化的酶底物導(dǎo)航、生物正交靶向錨定、光動力治療等先進(jìn)技術(shù)手段，開發(fā)了一種可在精準(zhǔn)錨定衰老細(xì)胞后通過光誘導(dǎo)發(fā)揮藥效的全新Senolytics前藥分子KSL0608-Se，實現(xiàn)了衰老細(xì)胞的單細(xì)胞分辨精準(zhǔn)識別和清除。

“我們給KSL0608-Se引入了一個衰老相關(guān)酶的底物基團(tuán)，即賦予了它‘導(dǎo)航’功能，使其能夠認(rèn)識前往衰老細(xì)胞的路。該前藥分子在衰老細(xì)胞中被衰老相關(guān)酶特異性激活后，會與衰老微環(huán)境蛋白發(fā)生生物正交反應(yīng)，并以共價方式被錨定在衰老細(xì)胞中，繼而原位生成具有弱NIR熒光發(fā)射功能的光敏藥物。熒光和藥物釋放均發(fā)生在錨定之后，從而為實現(xiàn)單細(xì)胞分辨的衰老細(xì)胞精準(zhǔn)識別與清除奠定了理論基礎(chǔ)，有效克服了‘脫靶’問題�！惫�媛介紹。

在體外細(xì)胞試驗中，KSL0608-Se被證實具有單細(xì)胞分辨識別和清除衰老細(xì)胞的能力。聯(lián)合團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在年輕細(xì)胞與衰老細(xì)胞共同培養(yǎng)的體系中，應(yīng)用KSL0608-Se介導(dǎo)的光動力治療，只有衰老細(xì)胞發(fā)射出NIR熒光并隨治療時間逐漸凋亡。

郭媛介紹，小鼠的體內(nèi)實驗進(jìn)一步展示了KSL0608-Se的效果，無論是自然衰老的小鼠，還是使用藥物誘導(dǎo)衰老的小鼠，利用KSL0608-Se介導(dǎo)的光動力治療后，都不同程度地逆轉(zhuǎn)了衰老。

原本隨年齡增長而增加的有關(guān)衰老和炎癥的多種生化標(biāo)志物，也在KSL0608-Se的作用下受到顯著影響。在衰老小鼠體內(nèi)，聯(lián)合團(tuán)隊通過血液檢測發(fā)現(xiàn)，一系列衰老相關(guān)標(biāo)志物以及肝損傷指標(biāo)得到恢復(fù)。值得一提的是，聯(lián)合團(tuán)隊通過RNA測序發(fā)現(xiàn)自然衰老小鼠體內(nèi)共有146個隨年齡變化的基因表達(dá)受到該療法的積極影響。其中，34個衰老相關(guān)的關(guān)鍵基因得到有效逆轉(zhuǎn)。

以上研究結(jié)果表明，KSL0608-Se是一種有效的抗衰老藥物，可以實現(xiàn)精準(zhǔn)、廣譜、可控地清除衰老細(xì)胞，在小鼠實驗中實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)自然衰老。

進(jìn)一步提高藥物靶向性

該項研究的多種創(chuàng)新設(shè)計和技術(shù)整合也得益于團(tuán)隊多學(xué)科多領(lǐng)域的交叉視角。郭媛表示，我國生物醫(yī)藥要走在世界前列，離不開多學(xué)科多領(lǐng)域的合作。

郭媛表示，考慮到光動力療法對淺表器官更易實施，且很多皮膚頑疾和衰老細(xì)胞也緊密相關(guān)，因此下一步，聯(lián)合團(tuán)隊計劃先從淺表器官相關(guān)的臨床研究著手。

隨著研究的深入，郭媛愈發(fā)覺得衰老不僅是老年疾病，也是很多疾病的根源，所以要把衰老和衰老相關(guān)疾病研究清楚，才能真正解決衰老問題。

“衰老細(xì)胞不全是有害的，某些還能起到一定屏障和促進(jìn)組織愈合的作用�！惫�媛說。這對Senolytics類藥物的靶向性也提出了更高的要求。

郭媛表示，未來他們將聚焦更加精準(zhǔn)的細(xì)胞衰老診療研究，專注于靶向識別和干預(yù)有害的衰老細(xì)胞，同時保護(hù)有益或有用的衰老細(xì)胞。（盧力媛 本報記者 王 春）